Сюжет разворачивается вокруг двух талантливых физиков-теоретиков, Леонарда и Шелдона, чьи выдающиеся умы способны разгадывать тайны Вселенной, но совершенно бессильны в обычных социальных взаимодействиях, особенно с женщинами. Их размеренная жизнь кардинально меняется, когда напротив их квартиры въезжает яркая и общительная Пенни, которая постепенно знакомит героев с миром обычных людей. В их окружении также выделяются двое эксцентричных друзей: Говард Воловиц, который любит вставлять в речь экзотические фразы на разных языках, включая русский, и Раджеш Кутраппали, теряющий способность говорить при виде представительниц прекрасного пола.